Zaburzenia
po przeszczepieniu wątroby
[cukrzyca, nadciśnienie
tętnicze, otyłość, zaburzenia metaboliczne]
Zaburzenia metaboliczne po przeszczepieniu wątroby stanowią
poważny problem zdrowotny, istotnie bowiem wpływają na chorobowość i
śmiertelność w tej grupie chorych.
Cukrzyca, rozpoznawana jest u ok. 10–15% pacjentów z marską wątrobą.
Zaburzenia gospodarki cukrowej przed transplantacją zwiększa sześciokrotnie
ryzyko rozwoju cukrzycy po przeszczepieniu.
Według kryteriów diagnostycznych Amerykańskiego Towarzystwa
Diabetologicznego z 2016 r. cukrzycę rozpoznaje się u pacjenta, u którego
glikemia na czczo wynosi ≥ 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l), glikemia ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1
mmol/l) 2 godziny po obciążeniu 75 g glukozy lub przygodna glikemia ≥ 200 mg/dl
(≥ 11,1 mmol/l) u osob z objawami hiperglikemii
Dodatkowymi czynnikami predysponującymi do rozwoju cukrzycy
po przeszczepieniu wątroby są nadwaga przed przeszczepieniem i zmiany masy
ciała po LTx, co sprzyja insulinooporności. Na jej rozwój narażeni są pacjenci
z marskością w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C, marskością
alkoholową, jak też w przebiegu
niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Ponadto
ryzyko wystąpienia cukrzycy wzrasta u chorych z infekcją cytomegalowirusową w
pierwszym roku po przeszczepieniu .
Pacjenci z cukrzycą mają zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań
sercowo-naczyniowych, infekcyjnych i okulistycznych. W przypadku braku
niekorzystnych czynników poprawa insulinowrażliwości związana z
prawidłową funkcją wątroby po przeszczepieniu daje szansę na regresję cukrzycy
potransplantacyjnej u ponad 70% pacjentów. Niestety błędy dietetyczne, przyrost
masy ciała i konieczność stosowania leków immunosupresyjnych zdecydowanie
zmniejszają tę szansę.
Glikokortykosteroidy zwiększają
insulinooporność, zmniejszają wydzielanie insuliny przez komorki β oraz zwiększają wątrobową
glukoneogenezę. Obwodowe zużycie glukozy jest zaburzone, a liczba receptorów insulinowych
zmniejszona. Bolusy metyloprednizolonu istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia
cukrzycy potransplantacyjnej.
Każdy wlew podany zarówno w okresie okołooperacyjnym, jak i
w trakcie leczenia ostrego odrzucania zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy o 9%.
W schematach bez zastosowania steroidów cukrzycę obserwowano
u mniej niż 10% biorców!
Inhibitory kalcyneuryny (w większym stopniu takrolimus) hamują
wydzielanie insuliny i zmniejszają insulinowrażliwość. Mogą też bezpośrednio
uszkadzać komórki β wysp
trzustkowych.
Mniejsze stężenia takrolimusu mają związek z lepszą
kontrolą glikemii!
We wczesnym okresie po transplantacji zaburzenia glikemii wyrównywane
są poprzez podawanie insuliny. Jeśli prawidłowa glikemia jest osiągana przy
zapotrzebowaniu na insulinę poniżej 0,1–0,2 IU/kg m.c./dobę, można zastosować
preparaty doustne. Metformina może być
bezpiecznie podawana pacjentom z marskością wątroby.
Hamuje ona glukoneogenezę i glikogenolizę w hepatocytach, zwiększa
insulinowrażliwość, a także wpływa na syntezę adipokin i skład flory bakteryjnej
jelit.
Ze względu na zmniejszenie wątrobowego gromadzenia się
tłuszczu lek powinien być zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w
przebiegu NAFLD i infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C. Metformina nie
wpływa, niestety, na regresję zmian histopatologicznych związanych ze
stłuszczeniem, zapaleniem i postępem włóknienia. Nie mniej jednak stosowanie
tego leku u pacjentów z cukrzycą zmniejsza istotnie ryzyko rozwoju nowotworów, w
tym HCC.
Insulinooporność powoduje
znaczne zwiększenie się stężenia insuliny. Insulina,
oprócz działania prowadzącego do utrzymania normoglikemii,
ma działanie proproliferacyjne – przyspiesza podziały komórkowe, a także
zwiększa ryzyko
rozwoju onkogenezy. Potencjalne działanie protekcyjne można
przypisywać metforminie, która zmniejsza insulinooporność oraz zapotrzebowanie
na insulinę.
Nadciśnienie
tętnicze, po LTx rozpoznaje się u 45–75%
pacjentów, najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy po zabiegu. Inhibitory
kalcyneuryny, w większym stopniu cyklosporyna niż takrolimus, powodują wzrost
wartości ciśnienia tętniczego.
Walkę z nadciśnieniem tętniczym po LTx rozpoczyna się od
zmiany stylu życia, zaprzestania palenia papierosów, unikania spożywania alkoholu
i redukcji masy ciała. W przypadku braku poprawy stosuje się farmakoterapię.
Lekami z wyboru ze względu na patomechanizm nadciśnienia są
antagoniści wapnia, którzy zmniejszają napięcie mięśni gładkich naczyń. Należy
jednak pamiętać o możliwym wpływie antagonistów wapnia pierwszej generacji (np.
diltiazem) na metabolizm cytochromu P450, co może powodować zwiększenie
stężenia inhibitorów kalcyneuryny i nasilać ich toksyczność.
We wczesnym okresie po transplantacji diuretyki należy
podawać ze szczególną ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego
uszkodzenia nerek.
Zmniejszenie podstawowej dawki GKS lub modyfikacja schematu
immunosupresji w postaci zamiany cyklosporyny na takrolimus lub też terapii
zapewniającej mniejsze stężenie inhibitorow kalcyneuryny mogą poprawić kontrolę
ciśnienia tętniczego.
Zaburzenia
gospodarki lipidowej u chorych z marskością wątroby są
stosunkowo rzadkie (3–43%). Z kolei po przeszczepieniu wątroby (LTx) występują
nawet u 70% pacjentów (27–71%) i mogą wynikać z nieprawidłowości dietetycznych,
przyrostu masy ciała, predyspozycji genetycznych, zaburzeń funkcji nerek,
nieprawidłowego metabolizmu glukozy oraz stosowania promujących dyslipidemię leków
immunosupresyjnych
U biorców wątroby częściej stwierdza się mieszane zaburzenia
lipidowe niż hipercholesterolemie izolowane. Podwyższone stężenie frakcji lipoprotein
o małej gęstości (low density lipoproteins– LDL) cholesterolu zwiększa
ryzyko rozwoju miażdżycy, a zmniejszone stężenie frakcji HDL cholesterolu
poniżej 40 mg/dl zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.
Nawet w przypadku skutecznej
terapii statynami i zmniejszenia stężenia LDL poniżej 70
mg/dl ryzyko sercowo-naczyniowe jest niższe u pacjentów z wyższym stężeniem
lipoprotein o dużej gęstości.
Rozpoznanie raka wątrobowo komórkowego (hepatocellular carcinoma
– HCC) przed LTx i uszkodzenie nerek po LTx zwiększają ryzyko wystąpienia
hipertriglicerydemii. Przewlekła hipertriglicerydemia może
prowadzić do stłuszczenia wątroby lub trzustki, co zaburza metabolizm
glukozy, zwiększa insulinooporność i powoduje cukrzycę.
Glikokortykosteroidy
zwiększają stężenie lipidów stymulację aktywności karboksylazy acetylo--CoA i
zwiększają produkcję wolnych kwasów tłuszczowych.
Inhibitory kalcyneuryny, częściej cyklosporyna, w zależności
od dawki blokują receptory LDL oraz hamują przekształcenie cholesterolu do kwasów
żółciowych. Cyklosporyna hamuje też aktywność lipazy lipoproteinowej,
zwiększając stężenia VLDL.
Zamiana cyklosporyny na
takrolimus zmniejsza odsetek powikłań lipidowych po LTx (hiperlipidemia: 14% vs 5%; hipertriglicerydemia 49% vs 17%). Należy jednak pamiętać, że takrolimus poprzez
hiperinsulinemię może również odpowiadać za zwiększenie stężenia lipidów i
triglicerydow.
Regularny wysiłek fizyczny i redukcja masy ciała o 2–3 kg
zmniejsza stężenie triglicerydow. W mniejszym stopniu parametry te wpływają na
stężenie LDL – zmniejszenie masy ciała o 10 kg powoduje redukcję stężenia LDL o
30 mg/dl.
W przypadku niemożności uzyskania normalizacji zaburzeń
lipidowych poprzez postępowanie dietetyczne i wysiłek fizyczny wskazane jest
postępowanie farmakologiczne. Podawanie statyn z inhibitorami kalcyneuryny może
zwiększać stężenie statyn poprzez hamowanie cytochromu P450.
Oleje rybne mają działanie przeciwzapalne,
przeciwproliferacyjne
i zmniejszają stłuszczenie wątroby.
Zgodnie
z wytycznymi American Heart
Association optymalne stężenie frakcji LDL cholesterolu u pacjentów po LTx wynosi mniej niż 130 mg/dl.
U pacjentów z czynnikami
ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych naczyniowych dąży się do jeszcze
mniejszych stężeń frakcji LDL cholesterolu.
Akceptowalnymi wartościami trójglicerydów są stężenia wynoszące
400 mg/dl, a przy wyższych zaleca się leczenie farmakologiczne.
Zespół
metaboliczny
zgodnie z definicją międzynarodowej
federacji diabetycznej
(IDF) charakteryzuje się występowaniem otyłości centralnej i
przynajmniej dwóch dodatkowych nieprawidłowości z następujących:
- podwyższone stężenie triglicerydow,
- zmniejszone stężenie HDL,
- podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, stężenia
glukozy na czczo
bądź stosowanie leczenia celowanego wobec któregokolwiek w
ww. zaburzeń
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (World Health
Organization – WHO) w 2014 r. u 39% osób dorosłych rozpoznano nadwagę, a u
13% otyłość.
W ostatnich trzech dekadach częstość występowania otyłości
podwoiła się na świecie. Powikłania w przebiegu zespołu metabolicznego po przeszczepieniu
wątroby występują u 43–58% pacjentów i są nawet trzykrotnie częstsze niż
w
populacji ogólnej.
Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia po
transplantacji wątroby (LTx) zalicza się: starszy wiek w chwili przeszczepienia,
cukrzyca rozpoznana przed zabiegiem, palenie papierosów, marskość wątroby w
przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz marskość poalkoholowa, a
także zwiększający się wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) po
przeszczepieniu.
U pacjentów z zespołem metabolicznym częściej pojawiają się
powikłania sercowo-
naczyniowe i uszkodzenie wątroby w przebiegu niealkoholowej stłuszczeniowej
choroby wątroby.
Niekontrolowane rozszerzenie diety, szczególnie bogato
tłuszczowej i węglowodanowej, brak aktywności fizycznej przyczyniają się do
wystąpienia powikłań
sercowo-naczyniowych, które odpowiadają za ponad 10-procentową
śmiertelność w pierwszym roku po LTx. Wydłuża się też ekspozycja na leki
immunosupresyjne
pogłębiające powikłania metaboliczne.
Otyłość rozpoznaje się przy BMI ≥ 30 kg/m2. W pierwszych
tygodniach po LTx najczęściej następuje zmniejszenie masy ciała. Wynika to z wyrównywania
przestrzeni wodnych związanych z wodobrzuszem i obrzękami występującymi u ponad
połowy pacjentów z marskością wątroby.
Największy przyrost masy ciała obserwuje się w pierwszym
roku po LTx, średnio 5 kg. W ciągu 3 lat po LTx 1/3 pacjentów spełnia kryteria rozpoznania
otyłości – ich masa ciała zwiększa się średnio o 10 kg.
Czynnikami ryzyka rozwoju otyłości po LTx są: starszy wiek
(częściej u pacjentów, u których przeszczepienie przeprowadzono po 50. roku
życia), otyłość rozpoznawana przed przeszczepieniem oraz większa sumaryczna
dawka glikokortykosteroidów (GKS). Ponadto ryzyko rozwoju otyłości jest większe
u pacjentów, u których wykonano LTx z powodu przewlekłej choroby wątroby w porównaniu
z osobami z ostrym jej
uszkodzeniem.
Złe nawyki żywieniowe jak też prowadzenie niezdrowego stylu
życia często nie zmieniają się po LTx. Nadmierna podaż kaloryczna i brak odpowiedniego
wysiłku fizycznego szybko prowadzą do przyrostu masy ciała. Leki immunosupresyjne,
głownie GKS i inhibitory kalcyneuryny, choć dane nie są jednoznaczne, mogą
zwiększać otyłość.
U pacjentów, u których modyfikowano leczenie
immunosupresyjne, konwertując z cyklosporyny na takrolimus, stwierdzono
zmniejszenie masy ciała, co we wczesnym okresie po LTx może mieć związek z
mniejszym zapotrzebowaniem na GKS.
Zwiększoną masę ciała u pacjentów leczonych cyklosporyną w porównaniu
z leczonymi takrolimusem obserwowano wyłącznie w pierwszym roku po zabiegu. W
ciągu dłuższej obserwacji wybór inhibitora kalcyneuryny nie miał istotnego
znaczenia.
W zależności od choroby podstawowej oraz ryzyka odrzucania
powinno się dążyć do szybkiej redukcji dawki bądź odstawienia GKS.
/w razie pytań zapraszam do kontaktu mailowego: dieterka2017@gmail.com /
